Cloning Clyde é um jogo bastante divertido que apresenta um grupo de clones idênticos todos conhecidos como "Clyde", os quais trabalham em conjunto para tentar escapar do laboratório em que eles estão presos. Apesar de pegar emprestados alguns elementos de outros jogos do gênero, o game acrescenta uma nova dinâmica ao jogo, como a capacidade de mudar (a qualquer momento) entre os diferentes clones, a fim de completar puzzles que exigem mais de um personagem.
Além disso, os Clydes podem combinar seu DNA com diversos animais ou objetos inanimados em máquinas especiais que lhes dão acesso a novas habilidades. Cada Clyde só pode ser transformado uma vez, mas, após a conclusão de todos os níveis, o jogador pode escolher o modo "Mutant Clyde" no Menu e ter acesso a todas as habilidades, simultaneamente, exceto aqueles da transformação em pedra.
Os Clydes devem completar uma série de 24 níveis, acessível por vários portais espalhados pelo laboratório, a fim de ficarem livres. Como em várias plataformas, os níveis são frequentemente temáticos, tendo a aparência de pântanos, lugares gelados, etc. Além disso, há 10 níveis com desafios opcionais que não são obrigados a vencer o jogo (mas devem ser cumpridos para atingir todas as 12 missões).
Apenas um Clyde pode sair do portal, em cada nível, no entanto, há um número de saídas de ar no qual o excesso de clones pode escapar. Embora não seja necessário para completar o nível, a realização desta tarefa oferece pontos de bônus e a chance de ganhar uma conquista. Há também uma série de "Killer Kenn" ou figuras de ação que também foram clonados e podem ser coletadas para pontos bônus. Duas conquistas também podem ajudar na coleção dessas figuras.