Na mitologia grega os Titans representavam forças que estavam além da compreensão dos próprios deuses. Aprisionados num abismo de proporções cósmicas, estes seres juraram retornar para vingar-se. Revenge of the Titans faz certa referencia ao mito helênico, mas o ambiente num período bem diferente da história humana.
Não existem mais deuses para nos defender, em compensação nossa ciência avançou a tal ponto que nos tornou possível preparar uma linha de defesa contra estes invasores. Embora seja um jogo de muita ação, ele é basicamente um título de estratégia, onde o jogador precisa gerenciar seus recursos para a criação de uma série de estruturas que serviram como barreiras físicas contra o avanço dos Titans.
Algumas delas é claro possuem funções especiais, como armadilhas – capazes de prender ou explodir o bicho papão – ou mesmo ofensivas – que lançam balas e lasers contra as criaturas. Estas estão entre as construções mais importantes sendo essenciais para a vitória, pois as simples barreiras não são suficientes para impedir permanentemente os Titans, enquanto as do tipo armadilha são caras para se construir.
A medida que você avança no game, outras fases são abertas para você, algumas inclusive ambientadas em outros planetas. Também é possível adquirir novas tecnologias como armas mais potentes ou novas construções como geradores de energia e até robôs de combate capazes de enfrentar os invasores no mano à mano.